肝脏内细胞的葬礼

 复旦大学永利集团304am官方入口赛音贺西格博士与伊利诺伊州立大学徐劲松博士合作发现人体新的凋亡细胞清理机制-钻入吞噬(Perferocytosis）现象。并以“An Unexpected Role of Neutrophils in Clearing Apoptotic Hepatocytes In Vivo”为题2023年4月5日（清明节）发表在Elife杂志上。

  肝脏作为体内最大实体器官，重约1.5公斤，是体内代谢和物质转化及加工中枢。肝脏的实质细胞（hepatocyte）合成与胆汁分泌，具有极强的再生能力，能够在部分切除后快速恢复。肝脏门静脉过滤消化道吸收的物质后首先在肝脏内进行代谢。因此肝脏结构的完整和功能的稳定对防止胆汁外漏和生命活动至关重要。赛音贺西格博士在早期研究中观察到凋亡肝实质细胞内存在大量的中性粒细胞，在进一步系统分析100例以上的临床肝脏样本后他意识到这可能是一种新的中性粒细胞清理凋亡细胞的机制。2016年春天，徐劲松教授来公司做学术报告时与赛音贺西格老师简短讨论中性粒细胞的钻入吞噬现象，两人决定开始合作揭示这个全新的凋亡细胞清理现象。徐劲松教授本科毕业于南京大学，博士期间师从美国科学院院士Henry R Bourne博士。现任职于伊利诺伊州立大学药学院，拥有丰富的中性粒细胞的研究经验。

 在人体内，每天有上亿细胞会凋亡。凋亡的细胞必须及时被吞噬细胞或毗邻细胞清理。虽然人体血液中寿命短暂的中性粒细胞占白细胞总数的50-70%，不仅数量庞大且具有吞噬能力强和运动敏捷等特点，但是传统观念认为体内数量庞大的中性粒细胞仅清理入侵微生物，不会参与凋亡细胞的清理过程。这样的观念主要归因于中性粒细胞的吞噬往往会引起极强的炎症反应，所以它们被排除在凋亡细胞的清理行列外。而赛音贺西格博士与徐劲松博士的这项研究发现了中性粒细胞存在一种不引起炎症反应的吞噬形式，这种方式与传统的巨噬细胞的吞噬凋亡细胞完全不同。在清理凋亡肝细胞过程中，大量中性粒细胞直接钻入凋亡的肝实质细胞，从肝实质细胞的内部清理凋亡的肝实质细胞，他们把这种钻入吞噬/清理过程命名为“钻入吞噬”（Perferocytosis）。 此过程如同海洋中的盲鳗钻入鲨鱼体内，吞噬鲨鱼的体内器官。他们观察到钻入肝实质细胞的中性粒细胞最多可达20以上。他们进一步发现自身免疫性肝病患者的中性粒细胞的“钻入吞噬”功能出现障碍或缺失。而敲除小鼠中性粒细胞会导致凋亡肝实质细胞清理机制缺失，肝脏内出现大量的凋亡小体生成自身抗体并诱发类似自身免疫性肝病的炎症。总体来说，这项研究揭示了，中性粒细胞沉默型的吞噬凋亡细胞的功能，这不仅是一种被探测到的新的清理细胞尸体机制，更是中性粒细胞的一种看家本领。已有许多研究报道自身免疫性疾病病人发病前会存在中性粒细胞异常。而本项研究提出了中性粒细胞的钻入吞噬功能缺陷可能诱发自身免疫性肝病。

 Elife杂志编辑认为“这份报告提供了一项确凿的证据：在体内外，中性粒细胞都可以钻入并清除凋亡的肝实质细胞。这项发现将促使人们重新审视中性粒细胞的作用以及自身免疫性肝病的病因。同时在医学上，尤其是肝脏的生理和病理学上具有广泛的意义。”

   目前，这项研究得到了公司中山医院病理科纪元教授，侯英勇教授及中医药大学附属龙华医院的检验科胡晓波主任的无私帮助和支持。作为本文的第一作者，徐劲松教授课题组曹路扬博士完成了大部分动物实验和细胞实验工作。病理学实验和数据分析由赛音贺西格博士完成。此外，公司附属华山医院的普外科王祥宇主治和公司基础医学院马丽香副教授也参与了该工作，为文章并列第一作者。马丽香老师完成肝实质细胞分离和诱导分化工作, 王翔宇博士收集了新鲜病人样本工作。

人肝脏的内的钻入吞噬现象。

A. 人肝脏内的钻入吞噬现象。凋亡的干细胞内可见许多中性粒细胞 (白色箭头为中性粒细胞，黑色为凋亡细胞的核)。

B. TUNEL染色和E-cadherin 和 Neutrophil elastase 抗体染色显示凋亡的肝实质细胞核和钻入的中性粒细胞。